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Laboratorio di Biotecnologie Farmacologiche  

Lab. A. Maggi

 

Linee di ricerca

  1. Coinvolgimento dell’attività dei recettori per gli estrogeni nell’invecchiamento femminile
  2. Farmacologia del recettore degli estrogeni e regolazione della risposta infiammatoria
  3. Imaging dell’attività del recettore degli estrogeni nel processo di tumorigenesi mammaria

 

1. Coinvolgimento dell’attività dei recettori per gli estrogeni nell’invecchiamento femminile

Responsabile prof.ssa Adriana Maggi

Negli scorsi anni il laboratorio ha ideato e generato un modello innovativo di animale transgenico mediante l’integrazione nel genoma di topo di un gene reporter, la luciferasi sotto il controllo di un promotore regolato da estrogeni. Questo modello innovativo ha permesso per la prima volta di analizzare l’attività trascrizionale dei recettori per gli estrogeni in animali viventi e quindi di approfondire le conoscenze sulla fisiologia di questi recettori. Tale modello si è dimostrato particolarmente versatile e applicabile allo studio di farmaci attivi sui recettori estrogenici. La natura innovativa della tecnologia utilizzata per la realizzazione del modello di cui sopra è stata brevettata in Europa e negli USA ed è attualmente applicata nella costruzione dei sistemi reporter per studi di farmacologia preclinica presso la TOP S.r.l., una spin-off dell’Università di Milano.
Lo studio dell’attività del recettore degli estrogeni nel modello murino ha dimostrato che gli estrogeni hanno come bersaglio soprattutto gli organi interessati al metabolismo energetico e ha permesso di dimostrare l’importanza di questi ormoni sia nel controllo riproduttivo che quello del metabolismo energetico: due funzioni estremamente associate in tutti gli organismi viventi. Il laboratorio è attualmente concentrato sullo studio dei meccanismi tramite i quali gli estrogeni controllano le funzioni metaboliche a livello epatico, del tessuto adiposo e del sistema nervoso centrale. Il fine ultimo è quello di comprendere la rilevanza di questi meccanismi nella fisiopatologia delle malattie che si associano alla cessazione delle funzioni ovariche, malattie che sembrano avere come comune denominatore proprio un errore metabolico.
Il fine ultimo di questi studi consiste nella identificazione di nuovi bersagli molecolari per la messa a punto di terapie utili nell’invecchiamento della donna.

Selezione pubblicazioni:

1. Della Torre S., Benedusi V., Fontana R., and Maggi A. Energy metabolism and reproduction, an ancestral balance to be preserved for women health. Nature Review in   Endocrinology, in press

2. Alessandro Villa, Sara Della Torre, Alessia Stell, Jennifer Cook, Myles Brown and Adriana Maggi A tetradian oscillation of Estrogen Receptor alpha is necessary to prevent liver lipid deposition. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 2012,  109:11806-11 .

3. Della Torre S, Rando G, Meda C, Stell A, Chambon P, Krust A, Ibarra C, Magni P, Ciana P, Maggi A. Amino acid-dependent activation of liver estrogen receptor alpha integrates metabolic and reproductive functions via IGF-1. Cell Metab. 2011, 13:205-14.

5. Della Torre S, Biserni A, Rando G, Monteleone G, Ciana P, Komm B, Maggi A. The conundrum of estrogen receptor oscillatory activity in the search for an appropriate hormone replacement therapy.  Endocrinology 2011, 152:2256-65

5. Rando G, Horner D, Biserni A, Ramachandran B, Caruso D, Ciana P, Komm B, Maggi A. An innovative method to classify SERMs based on the dynamics of estrogen receptor transcriptional activity in living animals. Mol Endocrinol. 2010, 24:735-44.

Tecniche

La ricerca viene svolta applicando metodiche di biochimica, biologia molecolare e cellulare, bioinformatica e imaging multimodale, utilizzando sistemi biotecnologici ingegnerizzati.

Brevetti

Transgenic mouse for screening and for studies of the pharmacodynamics and pharmacokinetics of ligands acting on intracellular receptors, and method for the preparation thereof. Italian patent No. ITA MI001503 ; EU patent No. EP 1298988B1 US patent No. 7,943,815.  Inventors: Paolo Ciana and Adriana Maggi

 

2. Farmacologia del recettore degli estrogeni e regolazione della risposta infiammatoria

Responsabile prof.ssa Elisabetta Vegeto

Sulla base di numerose evidenze cliniche e sperimentali sul ruolo chiave degli estrogeni nella prevenzione di patologie associate all’infiammazione, come osteoporosi, malattie cardiovascolari e neurodegenerative, il laboratorio studia l’attività degli estrogeni sui processi genomici e cellulari coinvolti nella regolazione della risposta infiammatoria, allo scopo di individuare degli effettori molecolari che costituiscano bersagli terapeutici innovativi e mirati che aiutino a prevenire la degenerazione dei tessuti e migliorino l’efficacia e la sicurezza delle terapie estrogeniche.

Tecniche

La ricerca viene svolta applicando metodiche di biochimica, biologia molecolare e biologia cellulare e utilizzando sistemi biotecnologici ingegnerizzati.

Selezione pubblicazioni

1. Benedusi V, Meda C, Della Torre S, Monteleone G, Vegeto E and Maggi A. (2012) A lack of ovarian function increases neuroinflammation in aged mice. Endocrinology 153:2777-88

2. Vegeto E, Cuzzocrea S, Crisafulli C, Mazzon E, Sala A, Krust A, Maggi A (2010) Estrogen receptor-alpha as a drug target candidate for preventing lung inflammation. Endocrinology 151:174-84

3. E. Vegeto, Belcredito S., Ghisletti S., Meda C., Etteri S. and Maggi A. (2006) The endogenous estrogen status regulates microglia reactivity in animal models of neuroinflammation. Endocrinology 147:2263-72

4. S. Ghisletti, C. Meda, A. Maggi and E. Vegeto (2005) 17beta-estradiol inhibits inflammatory gene expression by controlling NF-kB intracellular localization. Molecular and Cellular Biology25:2957-68

5. Vegeto E., Belcredito S., Brusadelli A., Ghisletti S., Krust A., Dupont S., Ciana P., Chambon P. and Maggi A. (2003) Estogen receptor alpha mediates the anti-inflammatory activity of estroadiol. Proc Natl Acad Sci USA100:9614-19

 

3. Imaging dell’attività del recettore degli estrogeni nel processo di tumorigenesi mammaria

Responsabile dr. Paolo Ciana

Negli ultimi quindici anni il laboratorio ha realizzato modelli cellulari ed animali per la misurazione multidimensionale di eventi molecolari che avvengono durante il processo di carcinogenesi attraverso metodiche di imaging molecolare (1-5). Attualmente, tale modellistica è utilizzata per lo studio della carcinogenesi mammaria, allo scopo di individuare nuovi marcatori di progressione o di resistenza alle terapie e nuovi bersagli per il trattamento farmacologico di questa malattia che costituisce la prima causa di morte per tumore nella donna.

La ricerca del laboratorio - Il recettore degli estrogeni (ER) e' una proteina chiave nello sviluppo dei tumori mammari ormono-dipendenti ed i farmaci diretti contro questo recettore sono tra i più efficaci. Il laboratorio indaga la dinamica dell’attivazione di ER a livello sistemico (dai primi stadi dello sviluppo neoplastico alla piena trasformazione tumorale) in modelli murini di neoplasia mammaria, attraverso l’applicazione di metodologie non invasive di imaging molecolare (1-5). I nostri dati mostrano che il processo di trasformazione mammaria avviene attraverso il susseguirsi ciclico di momenti di attivazione recettoriale che coinvolgono il sistema immunitario; tale dinamica è stata osservata in diversi modelli animali di cancro al seno suggerendo che il processo è comune a diversi percorsi di trasformazione tumorale. L’indagine, è stata inizialmente condotta a livello sistemico, ed è attualmente approfondita a livello molecolare attraverso diversi approcci:

i. analisi genomica finalizzata all’identificazione dei segnali specifici coinvolti nelle fasi precoci della trasformazione tumorale: la traslazione clinica di questi risultati è attualmente perseguita attraverso una stretta collaborazione con oncologi clinici;

ii. caratterizzazione molecolare dei punti nodali, crocevia tra infiammazione e cancro, che possano essere usati come bersagli di terapie preventive;

iii. caratterizzazione del meccanismo molecolare che regola l’attivazione recettoriale durante la progressione neoplastica della ghiandola mammaria e nell’insorgenza di tumori ormono-refrattari nell’uomo.

Tecniche

Il laboratorio applica un approccio multidisciplinare di imaging molecolare, tecnologie reporter e transgenesi murina per lo studio dinamico dei processi molecolari coinvolti nella tumorigenesi. Questi studi sono complementati dall’uso di tecnologie classiche di biochimica, biologia molecolare/cellulare e istologia e da approcci di genomica.

Pubblicazioni

1- Ciana P., Raviscioni M., Vegeto E., Mussi P., Que I., Parker M., Lowik C. and Maggi A. In vivo imaging of transcriptionally active estrogen receptor. Nature Medicine (2003) 9: 82.

2- Stell A, Biserni A, Della Torre S, Rando G, Ramachandran B, Ottobrini L, Lucignani G, Maggi A, Ciana P. Cancer modeling: modern imaging applications in the generation of novel animal model systems to study cancer progression and therapy. Int J Biochem Cell Biol. 2007;39(7-8):1288-96.

3- Dondi D, Piccolella M, Biserni A, Della Torre S, Ramachandran B, Locatelli A, Rusmini P, Sau D, Caruso D, Maggi A, Ciana P*, Poletti A*. Estrogen receptor beta and the progression of prostate cancer: role of 5alpha-androstane-3beta,17beta-diol. Endocr Relat Cancer. 2010 Jul 28;17(3):731-42. *equally contributed

4- Ramachandran B., Stell A., Maravigna L., Maggi A., Ciana P. Novel insights on imaging sex-hormone-dependent tumourigenesis in vivo. Endocr Relat Cancer. (2011) Apr 2;18(3):R41-51.

5- Goeman F., Manni I., Artuso S., Ramachandran B., Toietta G., Bossi G., Rando G., Cencioni C., Germoni S., Straino S., Capogrossi M., Bacchetti S., Maggi A., Sacchi A., Ciana P. and Piaggio G. Molecular imaging of the nuclear factor-Y trascriptional activity maps proliferation sites in live animals. Molecular Biology of the Cell, (2012) 23: 1467-1474

Brevetti

1-Maggi A.C.,Ciana P.,Piaggio G.,Frauke G.,Sacchi A.,Tiveron C. (2009). Transgenic animal for screening of compounds that modulate cell proliferation, and its use in the pharmaceutical field. MI2009A002023, estensione europea EP10014685 e americana US12/926,435;

2- Santaniello E, Meroni G, Ciana P, Maggi A. (2009). “Metodo di sintesi di luciferina e deidroluciferina”. MI2009A000294;

3- Ciana P., Trincavelli M.l., Verderio C., Rovati G.E., Abbracchio M.P., Martini C. (2006). Gpr17 modulators, method of screening and uses thereof. PCT/EP2005/011157;

 

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