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Laboratorio di Farmacologia delle Dislipidemie e dell’Aterosclerosi  

Lab. Franceschini

 

Linee di ricerca

L’attività di ricerca è focalizzata sulla comprensione della fisiopatologia delle lipoproteine umane e del meccanismo d’azione di farmaci ipolipemizzanti e antiaterosclerotici.

  • Fisiopatologia delle lipoproteine ad alta densità (HDL)

La fisiopatologia delle HDL viene studiata attraverso un approccio genetico, biochimico e clinico, che prevede: (i) l’identificazione di famiglie portatrici di malattie genetiche rare del sistema HDL; (ii) la definizione del difetto genetico; (iii) la caratterizzazione del fenotipo biochimico e clinico. Questi studi sono integrati con esperimenti in vitro volti a valutare l’attività delle HDL isolate dal plasma nel trasporto inverso del colesterolo e  nell’infiammazione.

  • Le HDL come farmaco

L’impiego di HDL sintetiche (sHDL) rappresenta un trattamento innovativo nella prevenzione e cura delle malattie cardiovascolari. In questo ambito vengono studiati: (i) le caratteristiche strutturali di sHDL a diversa composizione; (ii)  l’attività in vitro di sHDL in cellule e organi isolati; (iii) gli effetti di sHDL in vivo in appropriati modelli animali.

  • Efficacia e meccanismo d’azione di terapie ipolipemizzanti e antiaterosclerotiche nel paziente dislipidemico

Terapie già disponibili e in fase di sviluppo ad attività ipolipidemizzante e antiaterosclerotica vengono valutate in pazienti affetti da diverse forme di dislipidemia, definendone gli effetti sui livelli plasmatici di lipidi e lipoproteine, sulla struttura e funzione delle lipoproteine e sugli enzimi coinvolti nel metabolismo lipidico.

  • Modelli animali per lo studio della fisiopatologia delle lipoproteine

La fisiopatologia delle lipoproteine è studiata attraverso (i) generazione di topi che esprimono proteine umane coinvolte nel metabolismo lipoproteico, (ii) definizione della relazione genotipo-fenotipo, (iii) caratterizzazione di vie specifiche del metabolismo lipidico/lipoproteico.

  • Modelli animali per lo sviluppo di terapie anti-aterosclerotiche

Gli effetti di nuovi trattamenti dietetici o farmacologici nello sviluppo e regressione dell’aterosclerosi è studiato in vivo mediante tecniche invasive e non invasive, ed ex-vivo, in istologia.

 

Tecniche

Separazione e caratterizzazione delle lipoproteine plasmatiche: ultracentrifugazione, cromatografia, elettroforesi (SDS-PAGE, IEF, elettroforesi bidimensionale), immunodosaggi.

Colture cellulari: cellule endoteliali, monociti primari, cellule renali (tubulari, mesangiali, podociti).

Biologia molecolare: sequenziamento genico, PCR, RT-PCR, estrazione RNA da cellule e tessuti, Western blotting.

Modelli animali: induzione di aterosclerosi nel coniglio mediante danno elettrico; induzione di ristenosi nel ratto mediante angioplastica; istologia e immunoistochimica; generazione e caratterizzazione di topi transgenici.

Diagnostica in vivo: ultrasonografia intravascolare e risonanza magnetica nel coniglio; analisi d’immagine.

 

Pubblicazioni selezionate

Calabresi L, Baldassarre D, Castelnuovo S, Conca P, Bocchi L, Candini C, Frigerio B, Amato M, Sirtori CR, Alessandrini P, Arca M, Boscutti G, Cattin L, Gesualdo L, Sampietro T, Vaudo G, Veglia F, Calandra S, Franceschini G (2009) Functional lecithin: cholesterol acyltransferase is not required for efficient atheroprotection in humans. Circulation120:628-35.

Calabresi L, Gomaraschi M, Rossoni G, Franceschini G (2006) Synthetic high density lipoproteins for the treatment of myocardial ischemia/reperfusion injury. Pharmacol Ther111:836-54.

Calabresi L, Pisciotta L, Costantin A, Frigerio I, Eberini I, Alessandrini P,Arca M, Bittolo Bon G, Boscutti G, Busnach G, Frascà G, Gesualdo L, Gigante M, Lupattelli G, Montali A, Pizzolitto S, Rabbone I, Rolleri M, Ruotolo G, Sampietro T, Sessa A, Vaudo G, Cantafora A, Veglia F, Calandra S, Bertolini S, Franceschini G (2005) The molecular basis of lecithin:cholesterol acyltransferase deficiency syndromes: a comprehensive study of molecular and biochemical findings in 13 unrelated Italian families. ArteriosclerThromb Vasc Biol 25:1972-8.

Calabresi L, Vecchio G, Longhi R, Gianazza E, Palm G, Wadensten H, Hammarström A, Olsson A, Karlström A, Sejlitz T, Ageland H, Sirtori CR, Franceschini G (1994) Molecular characterization of native and recombinant apolipoprotein A-IMilano dimer. The introduction of an interchain disulfide bridge remarkably alters the physicochemical properties of apolipoprotein A-I. J Biol Chem269:32168-74.

Chiesa G, Monteggia E, Marchesi M, Lorenzon P, Laucello M, Lorusso V, Di Mario C, Karvouni E, Newton RS, Bisgaier CL, Franceschini G, Sirtori CR (2002) Recombinant apolipoprotein A-IMilano infusion into rabbit carotid artery rapidly removes lipid from fatty streaks. Circ Res90:974-80.

Chiesa G, Stolzfus LJ, Michelagnoli S, Bielicki JK, Santi M, Forte TM, Sirtori CR, Franceschini G, Rubin EM (1998) Elevated triglycerides and low HDL cholesterol in transgenic mice expressing human apolipoprotein A-IMilano. Atherosclerosis136:139-46

Franceschini G, Sirtori CR, Capurso A, Weisgraber K, Bersot T, Mahley RW (1980) AIMilano apoprotein. Decreased high density lipoprotein cholesterol levels with significant lipoprotein modifications in an Italian family. J Clin Invest 66:892-900.

Franceschini G, Sirtori M, Vaccarino V, Gianfranceschi G, Rezzonico L, Chie­sa G, Sirtori CR (1989) Mechanisms of HDL reduction after probucol: changes in HDL subfractions and increased reverse cholesteryl ester transfer. Arteriosclerosis 9:462-9.

Gomaraschi M, Baldassarre D, Amato M, Eligini S, Conca P, Sirtori CR, Franceschini G, Calabresi L (2007) Normal vascular function despite low levels of high-density lipoprotein cholesterol in carriers of the apolipoprotein A-IMilano mutant. Circulation116:2165-72

Simonelli S, Gianazza E, Mombelli G, Bondioli A, Ferraro G, Penco S, Sirtori CR, Franceschini G, Calabresi L (2012) Severe HDL deficiency associated with autoantibodies against lecithin:cholesterol acyltransferase in non-Hodgkin lymphoma. Arch Intern Med172:179-81.

 

Brevetti

Sirtori CR, Sidoli A, Franceschini G, Baralle T; Expression of human apolipoprotein A-IMilano in yeast; patents EP 469017B1, AU 641389, IT 1229996.

Sirtori CR, Franceschini G, Abrahmsen L, Holmgren E, Lake M, Nilsson B, Chmielewska J, Lind P; Dimer of molecular variant of apolipoprotein and processes for the production thereof; patents US 5,876,968, US 6,617,134.

Bisgaier C, Pape M, Johansson J, Franceschini G; Methods and compositions for the treatment of ischemic reperfusion; patents US 60/381,653, US 60/405,478.

 

Links

www.lcat.it 

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